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胰岛素百年发现之旅

     今天我们不再谈糖尿病色变,用胰岛素来治疗糖尿病已是医药常识。然而,在20世纪20年代以前,这种病带来的却是灭顶之灾。

     如今我们翻开历史,致敬胰岛素发现的前辈大师,重现胰岛素发现之传奇。


     1920年11月加拿大一位28岁的外科医生兼职教师弗里达雷克·班廷(Banting)正准备讲授一堂关于糖尿病的课,但很多问题让班廷感到茫然。为什么切除动物的胰腺会引起糖尿病昏迷等症状,并且一两周内必然死亡?为什么胰腺能防止糖尿病的发生?是否有一种内分泌物与糖尿病相关?


      事有恰巧,班廷在备课时看到一份病例报告,一个病人因为胰脏导管被结石堵塞,分泌消化酶的消化腺萎缩,但胰岛细胞依然存活良好。班廷大受启发,如果手术结扎动物导管,等到消化腺萎缩岂不是就可以提取具有活性的胰岛素了!从文献上了解到,的确有一些生理学家认为胰岛能分泌一种未知的内分泌物来调节糖代谢,甚至11年前一个科学家已将这个内分泌物命名为——胰岛素。
  (1869年德国病理学家保罗•兰格尔翰斯(Paul Langerhans,1847-1888)发现了胰岛,胰岛因而得名“Islets of Langerhans”,彼时保罗认为这是一种神经细胞。
1910年,英国生理学家Edward Albert Sharpey-Schafer(1850-1935)经过研究,提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致,他将这种物质命名为Insula。)
       班廷的脑海中闪现一种分离胰腺提取物的可能方法,兴奋地整晚无法入睡。当晚,班廷在笔记本上匆匆写下这么几行字:结扎狗的胰导管,等六至八个星期,待其腺泡萎缩只剩胰岛后割下,提取它的液汁。
     班廷踌躇满志,毅然关掉诊所辞掉兼职教师的工作,回到母校多伦多大学寻求糖尿病权威教授麦克莱德(john James Rickard Macleod)的资源支持。
      最初,在听到班廷关于胰管结扎的想法后,麦克莱德教授对面前年轻人的想法不以为然,因为他很清楚(班廷当时很可能不知道),有关胰腺内分泌物的提取并不是新鲜事,早有相关报道,多位经验丰富的研究人员进行过400多次使用胰腺提取物治疗糖尿病患者的尝试,然而都以失败告终,每个项目似乎都会遇到难以逾越的障碍,那就是将提取物用于人类时,结果都是无效、形成局部脓肿、感染、发热、败血症或其他毒性反应,甚至胰腺内分泌物的概念也至少已有30年的历史。
       但经不住班廷的软磨硬泡,麦克莱德教授最终同意在自己外出讲学的8周时间里允许他使用自己的实验室,并派给他一个年轻的助手查尔斯•贝斯特,另外还有10条狗作为实验材料(麦克莱德实验室具有建立糖尿病狗模型的技术)。
      1921年5月,班廷和助手贝斯特开始了试验,但进行得极为不顺。第2周结束时10只狗有7只在切除胰腺和结扎胰导管手术后死亡,8周时间临近,研究进程仍远不理想,但这一切并没有动摇班廷的信心。他和贝斯特互相鼓励,再接再厉,决心再从头做起。
       直到7月27日这天,班廷和贝斯特将一只狗被结扎的胰腺割下,切成细块,冻结在碱水中,然后将其碾碎,加上100毫升生理盐水。随后,他们取出五毫升的这种溶液,通过颈动脉,注入另一只由于被切除胰腺患了糖尿病、正陷入昏迷状态的狗的血液里。
       两个小时后,贝斯特在检验这只动物的血糖时,贝斯特兴奋又迟疑地说:“我不知道测得准不准,刚刚我们注射的那条狗血糖恢复正常了。”接下来,班廷和贝斯特兴奋的观察着糖尿病狗从头也抬不起来到可以坐起来、站起来......实验成功了!
     后来,班廷和贝斯特又多次将狗的胰腺割去,使它患上糖尿病,然后给它注射萎缩的胰腺的提取物,使它获得治疗,证明这是一个有效的办法。当时,他们称这种溶液为isletin,后来更名为insulin(胰岛素),并沿用至今。
      实验虽然取得了初步的成功,但他们还面临着一个重要的问题:提取液的制备手续太复杂,而且还很不纯净,胰岛素的含量太少,无法应用于临床。
麦克劳德邀请到詹姆斯·伯特伦·科利普(James Bertram Collip)——一位对激素感兴趣的创新型生物化学家,参与这一项目,帮助提纯粗提物。
       1921年12月12日,科利普设计了一种使用90%酒精提取胰岛素的方案,这是一项关键的改进,使得胰岛素溶解,同时其他杂质通过沉淀析出。这项技术解决了胰岛素所谓的“最后一英里”问题,并将班廷和贝斯特的制剂提升到了一种纯到足以供人类使用的水平。
       1922年2月,班廷的一位同学利斯特糖尿病病情迅速恶化,抱着一线希望找到了班廷,班廷和贝斯特给利斯特注射了牛胰岛素,很快利斯特表示头脑变得清醒了。两人大喜过望,试验终于成功,不过两人制备的胰岛素两次注射就用光了。知道了此事的麦克莱德,调动全部资源推进胰岛素的研究,实验室的生物化学家克里普进一步纯化了牛胰岛素。为了进行推广应用,几位科学家申请专利并将专利授权给多家企业进行商业化生产。
       1923年10月,诺贝尔生理学或医学奖颁发给班廷和麦克莱德,班廷立即宣布将奖金与贝斯特平分,麦克莱德则宣布将奖金与克里普平分。
       班廷的成功极大鼓舞了众多医学生物工作者的研究热情,其后,一系列胰岛素相关产品相继问世。据估计,从那时起以后的50年中,胰岛素至少拯救了3000万糖尿病人的生命, 
      如今,商业化胰岛素是糖尿病人日常不可或缺的生物药。而商业化胰岛素中,常用酚类作为抑菌剂,如间甲酚。
     间甲酚对包括真菌、细菌、病毒等的微生物有广泛的抗性。由于微生物的生长繁殖可能有多种途径,研究者明确了几种间甲酚的抑菌机理。  
一是间甲酚可抑制微生物生长所需的特定酶及蛋白质的活性,从而达到抑菌效果; 
二是间甲酚可使微生物细胞膜的通透性改变,导致营养物质流失,造成细菌的代谢发生紊乱,从而达到抑菌的目的;  
三是间甲酚可与微生物生长所必须的多糖类物质结合,导致微生物缺少生长所必须的多糖类物质,生长受到阻碍,进而表现出抑菌效果。
     然而,通过灭菌或添加抑菌剂虽然可以控制细菌等微生物,却无法控制细菌死亡或被破坏后所产生的另一种有害物质:内毒素。它可以激活机体中性粒细胞使之释放出一种内因性热原质,作用于体温调节中枢而引起病患的发热。内毒素不是蛋白质,为糖类和脂类物质的复合物,所以非常耐热:在100℃的高温下加热1小时也不会被破坏。它也不能被稀甲醛等溶剂脱去毒性成为类毒素,只会降解成更小的物质,并仍然具有热原性。由此可见,注射剂辅料中一旦被内毒素污染,去除将十分困难。所以,当间甲酚用作注射剂的抑菌剂时,对内毒素指标仍然需要严格控制。
      斯百全化学中国提供的间甲酚是欧洲原装进口注射级间甲酚(CDE code:F20170000103),已批准在上市制剂使用符合USP,EP,ChP药典标准有极低的内毒素标准和微生物控制,相关杂质及残留溶剂限度均符合各国药典及ICH要求。
      这对于专注高品质产品的生物制药企业,使用高品质的注射级间甲酚,无疑是一个福音;对中国患者的用药安全性,无疑也多一份厚重的保障。
[1]Robert A Hegele, Grant M Maltman.Lancet Diabetes Endocrinol.2020; 8: 971–77
[2]王芳,申虎威,王龙.胰岛素发展简史[J] . 中华医史杂志,2014,44( 04 ): 218-222.DOI:10.3760/cma.j.issn.0255-7053.2014.04.004
[3]内分泌医学史|现代内分泌学诞生简史(下)-内分泌医学体系的建立.CK医学科普.2018-04-06.


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